یافته های نوین در علوم زیستی

فراوانی دو واریانت ژن VKORC1 و ارتباط آن با مقدار دوزِ مورد نیاز وارفارین در بیماران ایرانی تعویض دریچه های قلب

نویسندگان

عصمت خالق صفت 1
محمد خلج کندری 1
مرتضی جبارپور 1
حمید ثریا 2
بهنام عسکری 2

1 دانشگاه تبریز

2 دانشگاه علوم پزشکی ارومیه

https://doi.org/10.29252/nbr.5.3.237
چکیده
وارفارین متداول­ ترین داروی ضدانعقادی مورد تجویز برای درمان و پیشگیری از ترومبوآمبولی است. نیاز به دوزهای متفاوت وارفارین در افراد مختلف وابسته به عوامل ژنتیکی و محیطی است. در این مطالعه فراوانی دو پلی­ مورفیسم ژنتیکی مهم ژن زیرواحد 1 کمپلکس‌ویتامین K اپوکسیدردوکتاز (VKORC1) ((rs9934438)1173 C>T و(rs7294) 3730 G>A) و ارتباط آن­ با میزان دوزِ مورد نیاز وارفارین در بیماران با دریچه های قلبی تعویض شده در استان آذربایجان غربی ارزیابی گردید. بدین منظور، 185 بیمار که حداقل به مدت۲ ماه نسبت نرمال شده بین المللی(INR) پایدار داشتند، مورد مطالعه قرار گرفتند. برای تعیین ژنوتیپ بیماران­ از تکنیک واکنش زنجیره ای پلیمراز- چند شکلیِ طول قطعه محدودشونده (PCR-RFLP) استفاده شد. بررسی تفاوت دوز بین گروه­ های ژنوتیپی با آنالیز واریانس یک طرفه و آزمونِTukey’s post-hoc صورت گرفت. فراوانی الل مینور(T) در افراد مورد مطالعه برای1173 C>T ، % 54 و آلل مینور A برای 3730 G>A % 7/53 بود. بیمارانی که حامل الل­ مینور 1173 T و الل اصلی 3730 G بودند به طور معنی­ داری به میزان متوسط دوز روزانه پایین­ تری از وارفارین نیاز داشتند (P < 0.001). این مطالعه نشان می­ دهد که در بیمارانی که دریچه ­ی قلب آنها تعویض شده است، در نظر گرفتن پلی­ مورفیسم­ های موجود در ساختار قطعه ژنیِVKORC1 ، در تجویز دوز مناسب وارفارین بویژه در مرحله شروع درمان مفید است و این نیز، به نوبه خود، عوارض ناشی از مصرف میزان نامناسب وارفارین را کاهش خواهد داد.

کلیدواژه‌ها

چند شکلی طول قطعه محدود شونده
دوز دارو
شخصی سازی درمان
واکنش زنجیره ای پلیمراز

عنوان مقاله English

Frequency of two VKORC1 gene variants and its correlation with warfarin maintenance dose

نویسندگان English

esmat khaleqsefat 1
Mohammad Khalaj-Kondori 1
Morteza Jabbarpour bonyadi 1
Hamid Soraya 2
Behnam Askari 2
1 Department of Animal Biology, Faculty of Natural Sciences, University of Tabriz, Tabriz, Iran
2 Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, Urmia University of Medical Sciences, Urmia, Iran
چکیده English

Warfarin is a commonly-prescribed anticoagulant used to treat and prevent thromboembolic events. The requirement for varying doses of warfarin depends on genetic and environmental components. In this study, the frequency of two single-nucleotide polymorphic variants of the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) gene (1173 C>T (rs9934438) and 3730 G>A (rs7294)) and its correlation with warfarin maintenance doses were investigated in patients with heart valve replacement from West Azarbayejan, Iran. Blood samples were obtained from 185 patients; their genomic DNA was extracted and samples were genotyped by polymerase chain reaction–restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) assay. To assess if the blood warfarin level is different among genotypes, we used a one-way analysis of variance (ANOVA) followed by a Tukey’s post-hoc comparison. The minor allele frequency was determined to be 54% for 1173T and 53.7% for 3730A. Patients who carried the G allele at position 3730 and T allele at position 1173 required a significantly lower daily mean warfarin dosage (P <0.001). Consideration of the VKORC1 gene polymorphism, especially at the initial stages of the therapy, can be helpful in pre-treatment dosing of warfarin, which, in turn, reduces the adverse effects resulting from inappropriate drug prescription.

کلیدواژه‌ها English

drug dose
personalised treatment
polymerase chain reaction
restriction fragment length polymorphism
Bodin, L., Verstuyft, C., Tregouet, D.A., Robert A., Dubert L., Funck-Brentano, C., Jaillon, P., Beaune, P., Laurent-Puig P., Becquemont L. and Loriot, M.A. 2005. Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity. – Blood 106: 135-140.
D’Andrea, G., D’Ambrosio, R.L., Di Perna, P., Chetta, M., Santacroce, R., Brancaccio, V., Grandone, E. and Margaglione, M. 2005. A polymorphism in VKORC1 gene modulates oral anticoagulation with warfarin. – Blood 105: 645-649.
Kosaki, K., Yamaghishi, C., Sato, R., Semejima, H., Fuijita, H., Tamura, K., Maeyama, K., Yamagishi, H., Sugaya, A., Dodo, H., Tanigawara, Y. and Takahashi, T. 2006. 1173C>T polymorphism in VKORC1 modulates the required warfarin dose. – Pediatr. Cardiol. 27: 685-688.
Li, T., Lange, L.A., Li, X., Susswein, L., Bryant, B., Malone, R., Lange, E.M., Huang, T.Y., Stafford, D.W. and Evans, J.P. 2006. Polymorphisms in the VKORC1 gene are strongly associated with warfarin dosage requirements in patients receiving anticoagulation. – J. Med. Genet. 43: 740-744.
Oldenburg, J., Watzka, M., Rost, S. and Muller, C.R. 2007. VKORC1: molecular target of coumarins. – J. Thromb. Haemost. 5: 1-6.
Reitsma, J.B., Glas, A.S., Rutjes, A.W., Scholten, R.J., Bossuyt, P.M. and Zwinderman, A.H. 2005. Bivariate analysis of sensitivity and specificity produces informative summary measures in diagnostic reviews. – J. Clin. Epidemiol. 58: 982-990.
Rost, S., Fregin, A., Ivaskevicius, V., Conzelmann, E., Hortnagel, K., Pelz, H.J., Lappegard, K., Seifried, E., Scharrer, I., Tuddenham, E.G., Müller, C.R., Strom, T.M. and Oldenburg, J. 2004. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. – Nature 427: 537-541.
Salehifar, E., Farhadi, F., Janbabai, G.H. and Ahangar, N. 2012. Frequency of VKORC1 gene polymorphisms and its association with warfarin dose requirement in patients from mazandaran province. – J. Mazand. Univ. Med. Sci 22: 44-52.
Sconce, E.A., Khan, T.I., Daly, A.K., Wynne, H.A. and Kamali F. 2006. The impact of simvastatin on warfarin disposition and dose requirements. – JTH. 4:1422-1424.
Shen, G., Cui, W., Zhang, H., Zhou F., Huang W., Liu Q., Yang Y., Li S., Bowman G.R., Sadler J.E., Gross M.L., and Li, W. 2017. Warfarin traps human vitamin K epoxide reductase in an intermediate state during electron transfer. – Nat. Struct. Mol. Biol. 24: 69-76.
Shoeb, M. and Fang, M.C. 2013. Assessing bleeding risk in patients taking anticoagulants. – J. Thromb. Thrombolysis 35: 312-319.
Tamargo, J., Le Heuzey, J.Y. and Mabo, P. 2015. Narrow therapeutic index drugs: a clinical pharmacological consideration to flecainide. – Eur. J. Clin. Pharmacol. 71: 549-567.
Tie, J.K. and Stafford, D.W. 2016. Structural and functional insights into enzymes of the vitamin K cycle. – J. Thromb. Haemost 14: 236-247.
Wolf, C.R., Smith, G. and Smith, R.L. 2000. Science, medicine, and the future: Pharmacogenetics. – BMJ. 320: 987-990.
Witt, D.M., Clark, N.P., Kaatz, S., Schnurr, T., and Ansell, J.E. 2016. Guidance for the practical management of warfarin therapy in the treatment of venous thromboembolism. – J. Thromb. Thrombolysis 41: 187-205.
Yuan, H.Y., Chen, J.J., Lee, M.T., Wung, J.C., Chen, Y.F., Charng, M.J., Lu, M.J., Hung, C.R., Wei, C.Y., Chen, C.H., Wu, J.Y. and Chen, Y.T. 2005. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity. – Hum. Mol. Genet. 14: 1745-1751.
Zhang, J., Chen, Z. and Chen, C. 2016. Impact of CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 genetic polymorphisms on maintenance warfarin dosage in Han-Chinese patients: A systematic review and meta-analysis. – Meta Gene 9: 197-209.

  • تاریخ دریافت 18 خرداد 1405
  • تاریخ انتشار 18 خرداد 1405

صفحه اصلی

راهنمای نویسندگان

ارسال مقاله

داوران

تماس با ما