یافته های نوین در علوم زیستی

تاثیر دی‌کلرواستات به عنوان مهارکننده گلیکولیز روی القای آپوپتوز و تغییر بیان ژن و miRNA های مربوط به آن در سلول‌های سرطانی پستان MDA-MB-231

نویسندگان

لیلا غلامی 1
فرنوش عطاری 1
محمود تلخابی 2
فاطمه سعادتپور 3

1 گروه علوم جانوری، دانشکده زیست شناسی، دانشکدگان علوم، دانشگاه تهران، تهران، ایران

2 گروه علوم جانوری و زیست شناسی دریا، دانشکده علوم و فناوری زیستی، دانشگاه شهید بهشتی، تهران، ایران

3 گروه میکروبیولوژی، دانشکده زیست شناسی، دانشکدگان علوم، دانشگاه تهران، تهران، ایران

چکیده
سرطان پستان شایع ترین سرطان و از مهم‌ترین دلایل مرگ و میر برای زنان در سراسر جهان است. نوع سه‌گانه منفی، تهاجمی‌ترین نوع سرطان پستان بوده و شیمی‌درمانی تنها گزینه درمانی برای آن است. سلول‌های سرطانی حتی درصورت برخورداری کافی از اکسیژن مسیر گلیکولیز را انتخاب می‌کنند و فعالیت این مسیر نقش مهمی در ایجاد سرطان ایفا می‌کند. درنتیجه هدف قرار دادن گلیکولیز می‌تواند استراتژی موثری برای از بین بردن سلول‌های سرطانی باشد. در مطالعه حاضر اثر مهارکننده گلیکولیز به نام دی‌کلرواستات (DCA) روی القای آپوپتوز در سلول‌های سرطان پستان سه‌گانه منفی به نام MDA-MB-231 سنجیده شده و بیان ژن‌های ضدآپوپتوزی و miRNAهای انکوژن نیز بررسی شده است. نتایج آزمون MTT نشان داد که این دارو به صورت وابسته به غلظت موجب کاهش بقای سلولی می‌شود به‌طوری‌که غلظت 50 میلی‌مولار از این دارو بقای سلولی را تا %50 کاهش می‌دهد. نتایج آزمون انکسین/PI نشان داد که تیمار سلول‌ها با DCA موجب افزایش %32 سلول‌های آپوپتوزی نسبت به گروه کنترل می‌شود. نتایج آزمون چرخه سلولی نیز افزایش دوبرابری سلول‌ها در مرحله Sub-G1 در گروه تیمار نسبت به گروه کنترل را نشان داد. درنهایت کاهش بیان ژن‌های ضدآپوپتوزی Bcl2l1 و Mcl1 و همچنین کاهش بیان miR21 و miR27a به عنوان microRNAهای مهارکننده آپوپتوز در اثر تیمار با DCA مشاهده شد. نتایج ما نشان داد که DCA به عنوان مهارکننده گلیکولیز باعث کاهش تکثیر و القای آپوپتوز در سلول‌های سرطان پستان سه گانه منفی می‌شود که القای آپوپتوز از طریق کاهش بیان ژن‌های بقای سلولی و miRNAهای انکوژن صورت می‌گیرد.

کلیدواژه‌ها

انکوژن
بقای سلولی
چرخه سلول
سرطان سه گانه منفی
متاستاز

عنوان مقاله English

The effect of glycolysis inhibitor dichloroacetate on the apoptosis rate and alteration of gene and miRNA expression of breast cancer cells MDA-MB-231

نویسندگان English

Leila Gholami 1
Farnoosh Attari 1
Mahmood Talkhabi 2
Fatemeh Saadatpour 3
1 Department of Animal Biology, School of Biology, College of Science, University of Tehran, Tehran, Iran
2 Faculty of Biological Sciences and Technology, Shahid Beheshti University, Tehran, Iran
3 Molecular Virology Lab, Department of Microbiology, School of Biology, College of Science, University of Tehran, Tehran, Iran
چکیده English

Breast cancer is the most common cause of death from cancer among women. The triple-negative breast cancer (TNBC) is the most invasive subtype, and chemotherapy is the only therapy option. Cancer cells preferably utilize the glycolysis pathway even with proper oxygen availability, and this activation plays a great role in tumorigenesis. Therefore, glycolysis targeting can be an effective strategy for cancer treatment. Here, the apoptotic effect of a glycolysis inhibitor named dichloroacetate (DCA) on TNBC cells MDA-MB-231 was assessed, and the expression of anti-apoptotic genes and oncogenic miRNAs was evaluated. MTT assay showed that DCA reduces cell viability in a dose-dependent manner with the IC50 concentration of 50 mM. Annexin/PI assay demonstrated that DCA due to DCA treatment. Finally, the expression of anti-apoptotic genes Bcl2l1 and Mcl1 and oncogenic miRNAs miR21 and miR27a decreased due to DCA treatment. Our results confirmed that DCA, as a glycolysis inhibitor, leads to apoptosis induction in TNBC cells because of reducing expression of viability genes and miRNAs.

کلیدواژه‌ها English

Cell cycle
cell viability
metastasis
Oncogene
Triple-negative cancer
Abramek, J., Bogucki, J., Ziaja-Soltys, M., Stepniewski, A. & Bogucka-Kocka, A. 2019. Effect of sodium dichloroacetate on apoptotic gene expression in human leukemia cell lines. Pharmacological Reports 71: 248-256.
Bonnet, S., Archer, S.L., Allalunis-Turner, J., Haromy, A., Beaulieu, C., Thompson, R., Lee, C. T., Lopaschuk, G. D., Puttagunta, L. & Bonnet, S. 2007. A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth. Cancer Cell 11: 37-51.
Delaney, L. M., Ho, N., Morrison, J., Farias, N.R., Mosser, D.D. & Coomber, B.L. 2015. Dichloroacetate affects proliferation but not survival of human colorectal cancer cells. Apoptosis 20: 63-74.
Duan, Y., Zhao, X., Ren, W., Wang, X., Yu, K.F., Li, D., Zhang, X. & Zhang, Q. 2013. Antitumor activity of dichloroacetate on C6 glioma cell: in vitro and in vivo evaluation. OncoTargets and Therapy 6: 189-198.
Hanachi, P., Ghorbani, N., Sadeghi Ali Abadi, H. & Zarringhalami, R. 2021. Evaluation of antioxidant and anticancer effects of Lavandula angustifolia and Melissa officinalis on HeLa, OVCAR-3 and MCF-7 cancer cell lines. Nova Bioloica Reperta 8: 20-30. (In Persian).
Jiang, B. 2017. Aerobic glycolysis and high level of lactate in cancer metabolism and microenvironment. Genes & Diseases 4: 25-27.
Kaboudan, F., Talesh Sasani,S. & Asghari, S.A. 2021. The effect of a VEGFB antagonist peptide on miR-210 expression level in breast cancer in a mouse model. Nova Biologica Reperta 8: 13-19. (In Persian).
Kruyt, F. A. 2008 .TRAIL and cancer therapy. Cancer Letters 263: 14-25.
Madhok, B.M., Yeluri, S., Perry, S.L., Hughes, T.A., & Jayne, D.G. 2010. Dichloroacetate induces apoptosis and cell-cycle arrest in colorectal cancer cells. British Journal of Cancer 102: 1746-1752.
Polyak, K. 2011. Heterogeneity in breast cancer. Journal of Clinical Investigation 121: 3786-3788.
Rodrigues, P.M., Afonso, M.B., Simao, A.L., Borralho, P.M., Rodrigues, C.M.P. & Castro, R.E. 2015. Inhibition of NF-kappaB by deoxycholic acid induces miR-21/PDCD4-dependent hepatocellular apoptosis. Scientific Reports 5: 17528.
Saed, G.M., Fletcher, N.M., Jiang, Z.L., Abu-Soud, H.M., & Diamond, M.P. 2011. Dichloroacetate induces apoptosis of epithelial ovarian cancer cells through a mechanism involving modulation of oxidative stress. Reproductive Sciences 18: 1253-1261.
Sharma, P. & Kumar, S. 2018. Metformin inhibits human breast cancer cell growth by promoting apoptosis via a ROS-independent pathway involving mitochondrial dysfunction: pivotal role of superoxide dismutase (SOD). Cellular Oncology 41: 637-650.
Skeberdytė, A., Sarapinienė, I., Aleksander-Krasko, J., Stankevičius, V., Sužiedėlis, K. & Jarmalaitė, S. 2018. Dichloroacetate and salinomycin exert a synergistic cytotoxic effect in colorectal cancer cell lines. Scientific Reports 8: 1-13.
Tataranni, T., Agriesti, F., Pacelli, C., Ruggieri, V., Laurenzana, I., Mazzoccoli, C., Sala, G. D., Panebianco, C., Pazienza, V., Capitanio, N. & Piccoli, C. 2019. Dichloroacetate Affects Mitochondrial Function and Stemness-Associated Properties in Pancreatic Cancer Cell Lines. Cells 8: 1-23.
Tataranni, T. & Piccoli, C. 2019. Dichloroacetate (DCA) and cancer: an overview towards clinical applications. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 14: 1-14.
Vander Heiden, M.G., Cantley, L.C. & Thompson, C.B. 2009. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 324: 1029-1033.
Voltan, R., Rimondi, E., Melloni, E., Gilli, P., Bertolasi, V., Casciano, F., Rigolin, G. M., Zauli, G. & Secchiero, P. 2016. Metformin combined with sodium dichloroacetate promotes B leukemic cell death by suppressing anti-apoptotic protein Mcl-1. Oncotarget 7: 18965-18977.
Wang, M., Liao, C., Hu, Y., Qinwen, P. & Jiang, J. 2017. Sensitization of breast cancer cells to paclitaxel by dichloroacetate through inhibiting autophagy. Biochemical and Biophysical Research Communications 489: 103-108.
Woo, S. H., Seo, S. K., Park, Y., Kim, E. K., Seong, M.K., Kim, H.A., Song, J. Y., Hwang, S. G., Lee, J. K., Noh, W. C., & Park, I. C. 2016. Dichloroacetate potentiates tamoxifen-induced cell death in breast cancer cells via downregulation of the epidermal growth factor receptor. Oncotarget 7: 59809-59819.
Xintaropoulou, C., Ward, C., Wise, A., Marston, H., Turnbull, A. & Langdon, S.P. 2015. A comparative analysis of inhibitors of the glycolysis pathway in breast and ovarian cancer cell line models. Oncotarget 6: 25677-25695.
Zhao, W., Zhang, X., Liu, J., Sun, B., Tang, H. & Zhang, H. 2016. miR-27a-mediated antiproliferative effects of metformin on the breast cancer cell line MCF-7. Oncology Reports 36: 3691-3699.
Zhou, X., Chen, R., Yu, Z., Li, R., Li, J., Zhao, X., Song, S., Liu, J. & Huang, G. 2015. Dichloroacetate restores drug sensitivity in paclitaxel-resistant cells by inducing citric acid accumulation. Molecular Cancer 14: 1-12.

  • تاریخ دریافت 18 خرداد 1405
  • تاریخ انتشار 18 خرداد 1405

صفحه اصلی

راهنمای نویسندگان

ارسال مقاله

داوران

تماس با ما